在體外診斷試劑（IVD）的注冊申請過程中，分析性能評估和穩(wěn)定性研究是兩項至關重要的非臨床研究內(nèi)容。分析性能評估是考察試劑在實驗室條件下檢測目標分析物的能力，比如它的準確性（測的值對不對）、精密度（重復測的結果穩(wěn)不穩(wěn)定）、能測到的最低濃度（靈敏度）等等。而穩(wěn)定性研究則是看試劑在規(guī)定的儲存條件下，它的性能能保持多久，以及在運輸過程中或者開瓶后使用期間，性能會不會變差。這兩部分資料直接關系到產(chǎn)品的安全有效性，是藥監(jiān)部門審評時重點關注的內(nèi)容。那么，用于生成這些關鍵數(shù)據(jù)的試劑本身，應該滿足什么條件呢？這就引出了我們的核心問題：能不能用研發(fā)早期小試階段做出來的、沒有完整生產(chǎn)批記錄的試劑來做這些研究？很多剛接觸注冊的朋友可能會有這個疑問，覺得小試樣品也是按配方配的，為什么不能用？網(wǎng)上也有些討論在探討這個操作的可行性。下面我們就結合法規(guī)要求，一步步來搞清楚。

法規(guī)要求：明確禁止使用小試無批記錄試劑

首先，答案是明確且一致的：不可以，應使用在有效質量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。這個要求不是憑空而來，而是有明確的法規(guī)和技術指導原則作為依據(jù)。

1.國家及地方藥監(jiān)部門的明確答復

（1）《北京市醫(yī)療器械審評檢查新300問》(中冊) 第三篇 臨床檢驗產(chǎn)品中第169問明確指出：“體外診斷試劑注冊申請中分析性能評估及穩(wěn)定性研究資料是否可以使用設計開發(fā)小試階段的沒有批記錄的試劑？答：不可以，應使用在有效質量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。”這代表了官方審評機構對此問題的直接態(tài)度。

（2）四川省食品藥品審查評價及安全監(jiān)測中心發(fā)布的《第二類醫(yī)療器械注冊申報常見問題答疑(體系核查&體外診斷試劑)》中也明確：“為縮短研發(fā)周期，分析性能評估和穩(wěn)定性研究用試劑能否采用研發(fā)實驗室生產(chǎn)的小試樣品？答：不能。分析性能評估和穩(wěn)定性研究用試劑應為原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確定后，在有效質量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。” 同時，該答疑還解釋了原因：“申請人研發(fā)實驗室的生產(chǎn)條件（工藝、環(huán)境、設備、人員等）與生產(chǎn)車間不一致，因此申請人研發(fā)實驗室配制試劑的分析性能評估資料和穩(wěn)定性研究資料不作為注冊資料提交?！?/p>

2.國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布的指導原則

（1）《定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》在“試劑要求”部分明確規(guī)定：“分析性能評估用試劑應為原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確定后，在有效質量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。申請人研發(fā)實驗室配制試劑的分析性能評估資料不作為注冊資料提交。”

（2）《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》同樣有完全一致的要求：“申請人研發(fā)實驗室配制試劑的分析性能評估資料不作為注冊資料提交。”

（3）《體外診斷試劑穩(wěn)定性研究注冊審查指導原則》在“待評價試劑要求”部分強調：“在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎上，應采用符合醫(yī)療器械質量管理體系相關要求的條件下生產(chǎn)的體外診斷試劑進行穩(wěn)定性評價。申請人研發(fā)實驗室配制試劑的穩(wěn)定性研究資料不作為注冊資料提交。”

3.其他相關指導原則

《定性檢測試劑性能評估注冊技術審查指導原則（征求意見稿）》在“總體要求”部分也明確指出：“主要原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認后，在有效質量管理體系下生產(chǎn)的質量穩(wěn)定的體外診斷試劑產(chǎn)品，方可進行性能評估，用于注冊申報。在注冊申報資料中，不得采用原材料研究階段和實驗室研發(fā)階段生產(chǎn)的批次試劑進行分析性能評估。”

為什么不能用？核心原因剖析

為什么法規(guī)如此嚴格地禁止使用小試階段無批記錄的試劑呢？這背后有深刻的科學和質量管理邏輯：

1.缺乏代表性和一致性：小試階段的試劑，其生產(chǎn)環(huán)境（如潔凈度、溫濕度控制）、設備、操作人員技能、原材料來源及批次管理、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制等，通常與最終商業(yè)化生產(chǎn)的條件（在符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》及其附錄《體外診斷試劑》要求的車間進行）存在顯著差異 。小試樣品可能只代表特定實驗室條件下的“一次性”成功，無法反映在穩(wěn)定受控的質量管理體系下大規(guī)模、持續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品真實狀態(tài)。用它來做評估，得到的數(shù)據(jù)無法可靠預測未來上市產(chǎn)品的性能。

2.缺少可追溯的批記錄：批記錄是生產(chǎn)過程和質量控制活動的完整、可追溯的證明文件 。小試階段往往缺乏規(guī)范的、完整的批生產(chǎn)記錄（記錄原材料批號、稱量、配制、分裝、環(huán)境監(jiān)測、人員操作、中間控制等關鍵信息）。沒有批記錄，意味著無法追溯該批次試劑的“身世”，無法確認其生產(chǎn)是否符合既定規(guī)程，也無法在出現(xiàn)問題時查找原因。審評人員無法信任基于這種不可追溯樣品生成的數(shù)據(jù)。

3.不符合質量管理體系要求：注冊要求提交的分析性能和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，必須來源于在有效運行的醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理體系（QMS）下生產(chǎn)的產(chǎn)品。這個體系涵蓋了從設計開發(fā)轉移、物料采購與檢驗、生產(chǎn)管理、質量控制到產(chǎn)品放行的全過程 。小試樣品通常是在研發(fā)體系下生產(chǎn)的，尚未納入生產(chǎn)質量管理體系的管控范圍，因此不符合法規(guī)對評估用樣品來源的要求。

4.與產(chǎn)品“定型”要求相悖：進行注冊申報的分析性能和穩(wěn)定性研究，其前提是產(chǎn)品（包括主要原材料、配方、生產(chǎn)工藝等核心要素）已經(jīng)基本確定（即“定型”）。研究的目的就是確認這個“定型”產(chǎn)品在指定條件下的表現(xiàn)。小試階段通常還處于工藝摸索和優(yōu)化期，產(chǎn)品并未真正定型，此時的數(shù)據(jù)不能代表最終產(chǎn)品的性能。

應該用什么？合格評估樣品的要求

明確了不能用什么，那么用于分析性能評估和穩(wěn)定性研究的試劑必須滿足哪些條件呢？核心要求就是：在有效質量管理體系下生產(chǎn)的、有完整批記錄的、代表商業(yè)化生產(chǎn)條件和工藝的批次產(chǎn)品。

1.生產(chǎn)環(huán)境：必須在符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范 附錄 體外診斷試劑》要求的、受控的環(huán)境下生產(chǎn)，例如潔凈車間或滿足特定清潔條件的環(huán)境 。

2.質量管理體系：生產(chǎn)過程必須嚴格遵守企業(yè)建立的、有效的醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理體系文件（程序、規(guī)程、記錄等），確保整個生產(chǎn)活動受控、可追溯 。

3.原材料：應使用經(jīng)過選擇和確認、來源清晰、質量符合要求的原材料，并做好進貨檢驗、標識和可追溯管理 。

4.生產(chǎn)工藝：應使用經(jīng)過確認（或驗證）的、確定的商業(yè)化生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn) 。

5.批記錄：必須生成詳細、完整、可追溯的批生產(chǎn)記錄，記錄所有關鍵步驟、參數(shù)、操作人員、使用的設備和物料批號等信息 。該批記錄是證明該批次產(chǎn)品生產(chǎn)合規(guī)性的核心證據(jù)。

6.批次代表性：通常要求使用多批（如連續(xù)三批）產(chǎn)品進行研究，以證明工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品性能的一致性 。

總結：關鍵在于代表性與可追溯性

回到最初的問題：體外診斷試劑注冊申請中分析性能評估及穩(wěn)定性研究資料是否可以使用設計開發(fā)小試階段的沒有批記錄的試劑？答案是非常明確的：不可以，應使用在有效質量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。其根本原因在于小試無批記錄試劑無法代表最終商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的真實、穩(wěn)定狀態(tài)，且缺乏生產(chǎn)過程的可追溯性，無法滿足法規(guī)對注冊申報資料科學性、真實性和可靠性的嚴格要求。用于關鍵評估的試劑必須是按照確定工藝、在受控的GMP環(huán)境下生產(chǎn)、有完整批記錄證明的批次產(chǎn)品。這樣做出的數(shù)據(jù)和結論，才能真實反映擬上市產(chǎn)品的性能，為產(chǎn)品的安全有效提供有力的非臨床證據(jù)支持，從而順利通過注冊審評。