ECMO（體外膜肺氧合）體外循環(huán)套包是搶救危重患者生命的關(guān)鍵醫(yī)療器械，通常屬于高風險的無菌醫(yī)療器械。這類套包的特點非常顯著：體積龐大（包含管路、氧合器、接頭等眾多組件）、制造成本高昂、并且由于工藝復雜和潔凈室產(chǎn)能限制，單批次的產(chǎn)量往往比較低。這些特點給其無菌保證和最終產(chǎn)品放行帶來了獨特的挑戰(zhàn)。一個核心問題隨之而來：鑒于無菌檢驗通常需要破壞性取樣且耗時較長（通常需14天培養(yǎng)），對于如此昂貴且產(chǎn)量低的ECMO套包，能否采用檢測滅菌過程中放置的 生物指示劑（BI）的結(jié)果來直接放行產(chǎn)品，從而規(guī)避無菌檢驗的成本、時間和對產(chǎn)品的損耗？這個問題牽涉到法規(guī)符合性、科學性和風險控制，需要我們仔細梳理相關(guān)的法規(guī)要求和實際操作。

第一步：明確法規(guī)對無菌放行的基本要求

在醫(yī)療器械領(lǐng)域，特別是無菌醫(yī)療器械，產(chǎn)品放行的規(guī)則不是企業(yè)可以隨意決定的，必須嚴格遵循國家法規(guī)和強制性標準。

1.《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄（如《附錄 無菌醫(yī)療器械》、《附錄 植入性醫(yī)療器械》）是基本要求。其中明確規(guī)定：企業(yè)應按照產(chǎn)品技術(shù)要求中確定的無菌檢驗項目和無菌檢驗方法開展無菌檢驗工作。這意味著，如果你的產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定了無菌檢驗是放行的必檢項目，那么你就必須執(zhí)行，并且要使用規(guī)定的方法。這是放行產(chǎn)品的法定基礎(chǔ)。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求是醫(yī)療器械注冊時提交的核心文件，由監(jiān)管部門批準。如果其中包含了無菌檢驗的要求，那么企業(yè)就必須執(zhí)行。沒有經(jīng)過無菌檢驗或者檢驗不合格的產(chǎn)品，法規(guī)上是不允許放行的。

第二步：理解生物指示劑的作用與局限

生物指示劑（BI）是一種含有已知數(shù)量、高耐受性（通常對特定滅菌方式）的微生物（如枯草桿菌黑色變種芽孢）的裝置。它在滅菌過程確認和常規(guī)監(jiān)控中扮演著至關(guān)重要的角色，但它的主要功能并非直接用于產(chǎn)品放行。

1.BI的核心價值在于過程監(jiān)控與驗證：

（1）在滅菌工藝開發(fā)和確認（Validation）階段：BI用于挑戰(zhàn)滅菌設(shè)備，證明在最難滅菌位置和最差工況下，滅菌工藝能有效殺滅微生物，達到無菌保證水平（SAL）。

（2）在常規(guī)滅菌（Routine）運行中：BI隨產(chǎn)品一起滅菌，用于監(jiān)測該次滅菌循環(huán)是否達到了預設(shè)的關(guān)鍵參數(shù)（如時間、溫度、濕度、氣體濃度）和性能指標（殺滅BI上的微生物）。它能及時發(fā)現(xiàn)滅菌設(shè)備的異?；蜓b載方式的偏差。

（3）它放置的位置很關(guān)鍵：通常放在滅菌艙內(nèi)最難滅菌的位置（如管腔內(nèi)部、大包裝中心），作為滅菌效果的直接指標。

2.BI檢測為何不能簡單等同于產(chǎn)品無菌？

（1）代表性差異：BI上使用的是標準化的、高耐受性的菌種。雖然經(jīng)過科學選擇，但它不能完全代表產(chǎn)品上天然存在的、種類和抗性各異的實際微生物污染（生物負載 Bioburden）。實際產(chǎn)品的生物負載種類、數(shù)量和分布可能更復雜。

（2）位置差異：BI被放置在預設(shè)的“最難點”，但產(chǎn)品的不同部位、不同組件（尤其是ECMO套包這種結(jié)構(gòu)復雜的產(chǎn)品）的滅菌效果可能存在差異。BI的結(jié)果不能絕對保證產(chǎn)品每一個角落都達到了無菌狀態(tài)。

（3）法規(guī)定位：如前所述，法規(guī)明確要求放行需依據(jù)產(chǎn)品的無菌檢驗結(jié)果。BI檢測結(jié)果主要用于評價滅菌過程本身的適宜性，而非直接證明該批產(chǎn)品的無菌性。 強制性標準GB 18279-2000（及其后續(xù)版本）也指出，產(chǎn)品放行需審核物理參數(shù)（過程參數(shù)）和生物指示物培養(yǎng)結(jié)果，由此評價滅菌過程的適宜性，但并未說BI陰性結(jié)果即可直接放行產(chǎn)品。

3.兩種方法的對比：

第三步：聚焦關(guān)鍵限制——委托滅菌的特殊要求

對于ECMO套包這類大型復雜器械，企業(yè)自建滿足要求的滅菌設(shè)施（尤其是EO滅菌）往往成本極高、難度極大，因此委托具有資質(zhì)的第三方滅菌公司進行滅菌是非常普遍的做法。而法規(guī)對于委托滅菌情況下的無菌放行，有極其明確且嚴格的規(guī)定。

1.《北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點指南（2023版）》中明確指出：產(chǎn)品如采用委托滅菌方式，不可采用生物指示劑放行方式，應通過產(chǎn)品無菌檢測進行無菌項目的放行。這條規(guī)定直接、清晰地回答了我們的核心問題：對于委托滅菌的產(chǎn)品（包括ECMO套包），絕對不允許僅憑BI檢測結(jié)果（無論是委托方還是受托方做的）來放行產(chǎn)品。無菌放行的唯一法定依據(jù)是產(chǎn)品本身的無菌檢驗結(jié)果。

2.為什么委托滅菌對此要求更嚴？這主要是基于責任主體和風險控制的考慮：

（1）責任主體：委托方（即醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)）是產(chǎn)品質(zhì)量和安全的第一責任人。即使滅菌過程外包，確保最終產(chǎn)品無菌的責任仍在委托方。

（2）過程控制風險：委托方對受托方的滅菌過程細節(jié)（如裝載方式、設(shè)備實時狀態(tài)、BI放置位置等）的監(jiān)控和掌握程度，必然不如自建滅菌設(shè)施那樣直接和全面。僅依賴受托方提供的BI結(jié)果（即使合格）放行，委托方承擔的風險過大。

（3）法規(guī)符合性：如前所述，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求企業(yè)按產(chǎn)品技術(shù)要求執(zhí)行無菌檢驗。委托滅菌不能免除委托方進行法定檢驗的責任。

第四步：面對現(xiàn)實挑戰(zhàn)的可行路徑

既然法規(guī)要求明確，對于ECMO套包這類產(chǎn)品，如何在滿足法規(guī)要求的前提下，應對無菌檢驗帶來的成本高（破壞昂貴產(chǎn)品）、時間長（影響上市速度）、單批產(chǎn)量低（可檢樣品少）的挑戰(zhàn)呢？以下是一些需要重點考慮和實施的策略：

1.優(yōu)化滅菌工藝確認（Validation）：這是基礎(chǔ)中的基礎(chǔ)。在工藝確認階段，必須進行最嚴苛的挑戰(zhàn)，使用最大負載、最難滅菌的產(chǎn)品位置（內(nèi)部管腔、大包裝中心）放置BI，并疊加最差生物負載（基于歷史數(shù)據(jù)的高水平），確保滅菌工藝能達到SAL 10^-6的要求。強大的工藝確認是后續(xù)過程控制和參數(shù)放行（Parametric Release，見下）的前提。

2.強化滅菌過程控制與監(jiān)控：

（1）確保每次滅菌循環(huán)的物理參數(shù)（溫度、壓力、濕度、氣體濃度、時間等）必須嚴格符合經(jīng)過確認的工藝參數(shù)范圍。實時監(jiān)控和記錄這些參數(shù)至關(guān)重要。

（2）每次滅菌循環(huán)都必須按規(guī)定在預設(shè)的最難點放置BI，并進行培養(yǎng)監(jiān)測。BI結(jié)果陰性是過程受控的重要證據(jù)。雖然不能用于產(chǎn)品放行，但它是重要的過程質(zhì)量監(jiān)控指標。一旦BI陽性，必須啟動偏差調(diào)查，該批次產(chǎn)品必須隔離并拒放。

3.嚴格控制生物負載（Bioburden）：

（1）建立嚴格的生物負載監(jiān)控程序。定期、按代表性取樣計劃測試滅菌前產(chǎn)品的生物負載水平（菌落總數(shù)）和抗力（如BI挑戰(zhàn)測試）。

（2）目標是使生物負載穩(wěn)定且處于低水平。這不僅降低滅菌難度，提高無菌保證度，也是實施參數(shù)放行的重要條件之一。通過環(huán)境控制、人員操作、清潔消毒、物料控制等環(huán)節(jié)嚴格控制產(chǎn)品滅菌前的初始污染菌。

4.探索參數(shù)放行（Parametric Release）：

（1）概念：參數(shù)放行是指在嚴格滿足特定條件下，可以依據(jù)對滅菌過程物理參數(shù)的實時監(jiān)控結(jié)果（證明其完全符合已驗證的工藝參數(shù)范圍）來放行產(chǎn)品，而無需等待該批次產(chǎn)品的無菌檢驗結(jié)果。這是一種基于高度信心和嚴格控制的替代性放行方式。

（2）法規(guī)門檻極高：參數(shù)放行不是企業(yè)想用就能用的。它需要：

a.極其完善且成功的滅菌工藝確認（包含最差條件的挑戰(zhàn)）。

b.強大的、經(jīng)過驗證的滅菌過程物理參數(shù)監(jiān)控系統(tǒng)（實時、準確、可靠）。

c.穩(wěn)定、低水平且受控的生物負載歷史數(shù)據(jù)和持續(xù)監(jiān)控程序。

d.完善的設(shè)備維護、校準體系。

e.嚴格的質(zhì)量管理體系支撐。

f.最重要的是，必須獲得監(jiān)管部門的明確批準。企業(yè)需要提交詳盡的驗證資料和申請，證明其滿足參數(shù)放行的所有嚴苛條件，并獲得藥監(jiān)部門的書面許可后，方可實施。 (注：當前國內(nèi)參數(shù)放行主要應用于部分藥品和少數(shù)特定醫(yī)療器械，門檻非常高)。

（3）現(xiàn)狀：對于大多數(shù)醫(yī)療器械企業(yè)，尤其是委托滅菌的情況，實現(xiàn)并獲得批準參數(shù)放行難度極大。目前，無菌檢驗仍然是主流的、法規(guī)明確要求的放行方式。對于ECMO套包，短期內(nèi)更現(xiàn)實的還是做好前述1-3點，并嚴格執(zhí)行無菌檢驗。

5.科學規(guī)劃無菌檢驗抽樣：

（1）在滿足法規(guī)（如藥典無菌檢查法要求）和標準的前提下，結(jié)合產(chǎn)品風險、批次大?。词购苄。?、歷史質(zhì)量數(shù)據(jù)，科學制定代表性抽樣方案。目標是既能有效監(jiān)控風險，又能盡量減少破壞性損耗。

（2）確保無菌檢驗操作嚴格按照標準（如《中國藥典》無菌檢查法）執(zhí)行，避免假陰性或假陽性結(jié)果。

總結(jié)核心觀點

回到我們最初的問題：ECMO體外循環(huán)套包體積大、成本高、單批產(chǎn)量低，對于無菌項目，是否可以通過檢測生物指示劑的方式放行產(chǎn)品？

根據(jù)當前中國明確的法規(guī)要求，特別是結(jié)合北京市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的最新指南，答案是否定的。依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)附錄的要求，企業(yè)應按照產(chǎn)品技術(shù)要求中確定的無菌檢驗項目和無菌檢驗方法開展無菌檢驗工作。依據(jù)《北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點指南（2023版）》，產(chǎn)品如采用委托滅菌方式，不可采用生物指示劑放行方式，應通過產(chǎn)品無菌檢測進行無菌項目的放行。生物指示劑（BI）在滅菌過程中扮演著過程監(jiān)控和驗證的關(guān)鍵角色，是評價滅菌過程適宜性的重要工具，但它不能替代法規(guī)要求的、針對產(chǎn)品本身進行的無菌檢驗作為最終放行的依據(jù)。這是基于科學的風險評估和法規(guī)責任的明確劃分。

面對ECMO套包無菌檢驗的實際困難（破壞成本高、時間長、批次小），企業(yè)需要著力于強化滅菌工藝確認、嚴格過程參數(shù)監(jiān)控與BI監(jiān)控、有效控制生物負載水平，并可在條件極其成熟且獲得監(jiān)管部門批準的前提下，探索高門檻的參數(shù)放行路徑。但在當前法規(guī)框架下，嚴格執(zhí)行產(chǎn)品無菌檢驗，仍是確保ECMO這類高風險無菌醫(yī)療器械安全有效上市、履行企業(yè)主體責任的不可規(guī)避的核心要求。企業(yè)在進行相關(guān)決策時，務必以現(xiàn)行有效的法規(guī)為準繩，進行細致的評估和討論。