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醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱注冊技術審查指導原則
（2020年第39號）

本指導原則旨在指導注冊申請人對醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱的一般要求，申請人應依據(jù)產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于生物細胞、組織和細菌等人體來源樣本培養(yǎng)的醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱。

根據(jù)2017年9月4日發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號），管理類別為二類，分類編號為22-14-01。

二、技術審查要點

（一）產品名稱要求

產品的名稱應為通用名稱，并符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）、《醫(yī)療器械分類目錄》、國家/行業(yè)標準等相關法規(guī)和規(guī)范性文件的要求。

建議使用的名稱有：醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱、二氧化碳培養(yǎng)箱等。

（二）產品的結構和組成

醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱通常由溫度控制系統(tǒng)、氣體濃度控制系統(tǒng)、濕度控制系統(tǒng)、電子顯示系統(tǒng)及圍護結構組成，也可包括內門加熱系統(tǒng)、污染物控制系統(tǒng)以及附件。

1.溫度控制系統(tǒng)：通過對箱體加熱并監(jiān)控箱內溫度，使箱內溫度恒定。

按加熱方式不同，可將醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱分為氣套式（又稱直熱式）和水套式。

（1）氣套式醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱：通過分布在內腔外壁的加熱絲直接對內箱體進行加熱，采用隔熱系統(tǒng)和表面散熱等方式使培養(yǎng)箱內溫度均衡。

（2）水套式醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱：一般具有一個獨立的熱水間隔間（即水套），通過電熱絲給水套內的水加熱，熱水在箱體內循環(huán)流動，將熱量傳遞到箱體內部，使箱內溫度恒定。

2.氣體濃度控制系統(tǒng)：醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱的氣體濃度控制系統(tǒng)可包括二氧化碳濃度控制系統(tǒng)及氧氣濃度控制系統(tǒng)（若含有）。二氧化碳濃度可通過熱導傳感器（TC）、紅外傳感器（IR）或超聲傳感器等進行探測;氧氣濃度可通過氧電池型氧氣濃度傳感器、氧化鋯型氧氣濃度傳感器等進行探測。

3.濕度控制系統(tǒng)：目前大多數(shù)的二氧化碳培養(yǎng)箱是被動控制濕度，即通過盛水盤中水的蒸發(fā)作用產生濕氣;少數(shù)產品采用主動加濕（包括蒸汽發(fā)生器、加熱水盤、噴霧器等）。

4.電子顯示系統(tǒng)：主要用于溫度、濕度、氣體濃度等參數(shù)的顯示。

5.圍護結構：用于醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱的培養(yǎng)空間結構的組成及保溫。通常包括箱體、外門和內門。

6.內門加熱系統(tǒng)：部分醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱還具備內門加熱系統(tǒng)，能加熱內門，有效防止內門形成冷凝水。

7.污染物控制系統(tǒng)：用于醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱對污染的控制及消除，包括但不限于：濕熱消毒、干熱滅菌、紫外消毒、過氧化氫消毒等。還可增加空氣過濾器、濾膜過濾或腔內的循環(huán)風扇，凈化腔內環(huán)境。

8.附件：一般包括隔板以及固定隔板的附件，也包括需用人工取出的盛水盤等。

（三）產品工作原理/作用機理

1.工作原理：

產品以消耗電能的手段實現(xiàn)熱量的轉移，從而主動制造出所需的培養(yǎng)環(huán)境。氣套式二氧化碳培養(yǎng)箱通過加熱元件直接加熱工作室（內膽）實現(xiàn)熱量的轉移。水套式二氧化碳培養(yǎng)箱通過加熱元件加熱水，通過水的傳熱加熱工作室（內膽）實現(xiàn)熱量的轉移。

醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱通過二氧化碳傳感器，監(jiān)測箱體內二氧化碳濃度，將檢測結果反饋給控制系統(tǒng)及電磁閥等控制元件，通過調節(jié)電磁閥開合，實現(xiàn)二氧化碳轉移，調節(jié)箱內二氧化碳濃度，最終達到設定值偏差范圍之內。

如具有消毒/滅菌系統(tǒng)，以物理/化學的手段同時配合相應的控制程序或一定的消耗品（例如過氧化氫消毒），從而實現(xiàn)消毒/滅菌。

培養(yǎng)箱內的空氣過濾器（若有）可過濾箱內空氣中的污染微粒。

2.作用機理：

因該產品為非治療類醫(yī)療器械，故本指導原則不包含產品作用機理的內容。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元劃分一般以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

如：水套式醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱和氣套式醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱建議劃分為不同注冊單元。容積不同導致產品結構、性能指標、適用范圍差異較大的，建議劃分為不同注冊單元。

（五）產品適用的相關標準

目前與產品相關的國家標準、行業(yè)標準列舉如下：

表1 相關產品標準

注：以上標準適用最新版本。

上述標準包括了產品經常涉及的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產品技術要求時與產品相關的國家標準、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多、內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

申報產品的性能參數(shù)和功能應能滿足產品適用范圍的要求。

1.適用范圍：用于生物細胞、組織和細菌等人體來源樣本的培養(yǎng)。

2.預期使用環(huán)境：若注冊申請人無特殊的工作環(huán)境要求，培養(yǎng)箱的工作環(huán)境應參照YY 1621-2018的 4.1要求。

3.禁忌癥：產品無絕對禁忌癥。

（七）產品的主要風險

1.醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱的風險分析資料應符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

（1）識別醫(yī)療器械與安全有關特性的問題，可參考YY/T 0316-2016的附錄C。

（2）危險（源）、可預見的事件序列和危險情況，可參考YY/T 0316-2016的附錄E、I。

（3）風險可接受準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。

（4）風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受評價，可參考YY/T 0316-2016的附錄F、G、J。

2.根據(jù)YY/T 0316-2016的附錄E，列舉了醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱產品可能涉及的危險（源）（見表2），企業(yè)還應根據(jù)自身產品特點確定其他危險（源）。針對產品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2 產品主要危險（源）、可預見的事件序列和可能發(fā)生的傷害之間的關系

由于醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱的原理、功能和結構的差異，本章給出的風險要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風險管理過程的組成部分，不是風險管理的全部。注冊申請人應按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》中規(guī)定的過程和方法，在產品整個生命周期內建立、形成文件和保持一個持續(xù)的過程，用以判定與醫(yī)療器械有關的危害、估計和評價相關的風險、控制這些風險并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產品的安全和有效。

（八）產品的研究要求

1.產品性能研究

應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

性能指標的確定不應低于相應產品的現(xiàn)行國家及行業(yè)標準，并給出相應的研究資料。如產品具有相對濕度控制功能，應給出設備運行穩(wěn)定后不低于制造商規(guī)定限值的研究資料。

若產品的培養(yǎng)溫度、二氧化碳濃度、內部容積等在現(xiàn)行國家及行業(yè)標準適用范圍外，應結合產品特點并可參考相關現(xiàn)行國家及行業(yè)標準制定相應的指標要求，給出相應的指標制定依據(jù)及驗證資料。如產品具有更大的內部容積，應給出箱內溫度均勻性的研究資料。

還應對產品說明書中聲稱的主要功能等方面提供研究資料，如空氣過濾器（如適用）的更換時間，溫度、二氧化碳、氧氣傳感器的校準方式、建議校準周期等。

2.產品使用期限和包裝研究

參照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術審查指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年 第23號）提供使用期限驗證資料。

產品經環(huán)境試驗和模擬運輸試驗驗證，包裝應符合運輸和貯存的要求。

3.消毒/滅菌工藝研究

根據(jù)產品的特點、使用方式及材料特性確定何種情形下需要消毒/滅菌并推薦適當?shù)南?滅菌工藝，應當明確推薦的消毒/滅菌工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒/滅菌方法確定的依據(jù)。

對可耐受兩次或多次滅菌的產品/部件，應當提供產品/部件相關推薦的滅菌方法耐受性的研究資料。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.軟件研究

參照《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）提供相關資料。

若適用，還應當按照《醫(yī)療器械網絡安全注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號）的要求提交相關資料。

5.其他資料

證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

（九）產品技術要求應包括的主要性能指標

產品技術要求應按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》進行編寫。

產品技術要求應符合相關國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的相應要求。性能指標包括但不限于以下內容，申請人可根據(jù)產品自身特點，參考相應的國家、行業(yè)標準制定產品技術要求，如有不適用條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），申請人應在申報資料中說明理由。

1.規(guī)格型號

醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱可按預期用途、結構組成、總有效容積等分為不同規(guī)格型號。

2.軟件信息

需對軟件名稱、發(fā)布版本、版本命名規(guī)則等作出規(guī)定。

3.主要性能

應按照YY1621-2018的要求，制定相關性能指標。

若產品的培養(yǎng)溫度、二氧化碳濃度、內部容積等在YY1621-2018《醫(yī)用二氧化碳培養(yǎng)箱》適用范圍外，應結合產品特點并可參考該標準制定相應的指標要求。

4.軟件要求

應明確軟件全部臨床功能綱要，且應與說明書中的功能描述一致。

如適用，應參照《醫(yī)療器械網絡安全注冊技術審查指導原則》制定數(shù)據(jù)接口、用戶訪問控制的要求。

5.電氣安全

應符合GB 4793.1-2007及GB 4793.6-2008的要求。

6.電磁兼容

應符合GB/T 18268.1-2010的要求。

7.環(huán)境試驗

應符合GB/T 14710-2009的要求。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗代表產品確定原則和實例

同一注冊單元的典型產品應根據(jù)產品風險與技術指標的覆蓋性進行選擇，能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品，應考慮功能最齊全、結構最復雜、風險最高的產品。

注冊單元內各型號的主要安全指標、性能指標不能被代表型號全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產品作為代表產品，同時還應考慮其他型號中未被代表型號所涵蓋的安全指標及性能指標。

該產品典型型號的選取應充分考慮產品功能、結構組成、控制方式及產品其他風險等方面，應著重考慮以下因素：關鍵元器件（如二氧化碳傳感器）、消毒滅菌的方式、容積等。

（十一）產品生產制造相關要求

應當明確產品生產工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。

本類產品的關鍵過程一般包括加熱元器件的固定，保溫材料的安裝，圍護結構部件的安裝，產品測試檢驗等。但當上述過程中的一個或多個通過外包的方式來實現(xiàn)時，生產企業(yè)應對外包過程實施有效控制。

有多個研制、生產場地，應當分別明確每個研制、生產場地的生產制造和檢驗等具體情況。

（十二）產品的臨床評價細化要求

1.若注冊申報產品符合《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號，以下簡稱《目錄》）中“醫(yī)用培養(yǎng)/恒溫箱”的描述，則注冊申請時應提交以下臨床評價資料：

（1）提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的比對資料，證明兩者具有等同性。

（2）提交申報產品與國內已上市同品種醫(yī)療器械的比對說明，比對內容包括基本原理、所用材料、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

2.超出《目錄》中所述的范圍的產品，可通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）中相關要求提交臨床評價資料?；虬凑铡夺t(yī)療器械臨床評價技術指導原則》、《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局和國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）以及《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》的要求提交臨床試驗資料。

（十三）產品的不良事件歷史記錄

該產品在上市后使用中出現(xiàn)的可疑不良事件主要有：箱門密封性不好、密封條老化;漏氣;控溫器故障;二氧化碳傳感器測量偏移、故障;顯示器故障;箱內消毒燈管損壞等。

（十四）產品說明書和標簽要求

產品說明書一般包括使用說明書和技術說明書，兩者可合并。說明書、標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，并參照YY1621-2018和相應國家標準、行業(yè)標準的要求進行編寫。說明書還應關注以下內容：

1.產品適用范圍、主要性能指標、軟件發(fā)布版本。

2.關于加熱方式的說明，注意事項。

3.關于產品安裝的說明。

4.對于產品使用方法、產品壽命、維護保養(yǎng)等情況的說明。提示產品所適用的水、盛水器皿及過濾器。

5.對于電磁兼容所聲稱的有關內容。

6.對于安全性方面的注意事項，包括涉及高溫和低溫的潛在風險及安全措施。

7.警示性說明。

8.關于提醒使用者對培養(yǎng)效果進行驗證的警示說明。

9.提示使用者對耗材進行更換。

10.常見故障及排除方法。

11.消毒/滅菌信息。

12.溫度、二氧化碳、氧氣等傳感器的建議校準周期及校準方法。

13. 相對濕度控制性能（如適用），應有缺水報警或用戶加水提示。

14.空氣過濾器或濾膜更換周期提示（如有）。

三、審查關注點

（一）產品電氣安全、電磁兼容和主要性能指標是否執(zhí)行了國家和行業(yè)的強制性標準，是否引用了適用的推薦性標準。

（二）產品注冊檢驗時，同一注冊單元中電氣安全和性能檢測典型型號的選取是否具有代表性，電磁兼容檢測是否涵蓋所有申報型號。

（三）產品的主要風險是否已經列舉，并通過風險控制措施使產品的風險在合理可接受的水平之內。

（四）臨床評價資料是否按照相關要求提供。

（五）說明書是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及相關國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定。必須告知用戶的信息是否完整。

四、編寫單位

主要編寫單位山東省食品藥品審評認證中心;合作單位上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心、湖南省藥品審評認證與不良反應監(jiān)測中心。