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人類體外輔助生殖技術用液注冊技術審查指導原則
（2018年第18號）

本指導原則旨在為藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人進行人類體外輔助生殖用液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報提供參考。

本指導原則系對人類體外輔助生殖技術用液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于按照醫(yī)療器械管理的人類體外輔助生殖技術用液。人類體外輔助生殖技術用液是指與人類配子和/或胚胎發(fā)生直接或間接接觸，以準備、培養(yǎng)、轉(zhuǎn)移或存儲人類配子和/或胚胎的液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品，如：取卵液、卵子與胚胎處理液、精子洗滌液、精子密度梯度分離液、精子制動液、體外受精液、卵裂胚培養(yǎng)液、囊胚培養(yǎng)液、配子/胚胎冷凍液、配子/胚胎解凍液、培養(yǎng)用油等。

二、注冊單元劃分

化學成分或配比不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元，但用于同一操作步驟的產(chǎn)品則可放入同一注冊單元。如玻璃化冷凍液中為實現(xiàn)配子/胚胎玻璃化冷凍目的而依次使用的各成分或配比不同的溶液為用于同一操作步驟的產(chǎn)品，可放入同一注冊單元。

三、注冊申報資料要求

注冊申報資料在按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）進行提供的基礎上，還應包括但不限于以下幾方面內(nèi)容：

（一）綜述資料

1. 描述產(chǎn)品工作原理、作用機理（如適用），以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。
　　2. 以表格形式提供產(chǎn)品配方（投料比）及終產(chǎn)品中所有組成成分的中英文化學名稱、各組分理論濃度、作用。
　　3. 提供產(chǎn)品原材料相關資料，包括各原材料來源、質(zhì)量控制標準及其確定依據(jù)、驗證數(shù)據(jù)等。申請人應提交相關資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關毒理學數(shù)據(jù)、臨床應用史等支持資料。說明組成材料中是否含有藥品成分，若有請對其中所含藥品提供獲我國注冊或獲生產(chǎn)國（地區(qū)）批準上市的證明性文件。關于產(chǎn)品用水，請?zhí)峁┢滟|(zhì)量控制標準和驗證報告。
　　4. 型號規(guī)格：對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別，對于各型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能及性能指標等方面加以描述，并明確各型號規(guī)格產(chǎn)品是否為一次量溶液。
　　5. 描述產(chǎn)品具體采用的包裝容器的材料和規(guī)格。采用的產(chǎn)品包裝容器材料應通過毒理學風險評定，提供其來源、質(zhì)量控制標準及包裝容器材料的安全性研究資料，或能夠支持包裝容器材料用于申報產(chǎn)品安全性的證明性資料及適用性分析。明確包裝容器材料是否含有具有潛在致癌、致畸及致突變性風險的成分（如鄰苯二甲酸酯等）。
　　6. 適用范圍和禁忌癥：提供產(chǎn)品適用范圍、預期使用環(huán)境、適用人群及禁忌癥信息。申請人應根據(jù)臨床資料規(guī)范申報產(chǎn)品的適用范圍，明確產(chǎn)品適用的體外輔助生殖階段及其具體作用。如適用，應當說明產(chǎn)品不適宜應用的某些情況或特定的人群。
　　7. 提供參考的同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、組成成分、性能指標、適用范圍等方面的對比情況，如參考產(chǎn)品為本企業(yè)產(chǎn)品，還需提供組成成分含量的對比情況。

（二）研究資料

1. 產(chǎn)品性能研究

（1）提供產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，詳述產(chǎn)品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎，提供涉及的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。
　?。?）提供各組成成分濃度選擇的依據(jù)。
　?。?）根據(jù)產(chǎn)品預期用途，提供產(chǎn)品對配子功能、合子形成、著床前胚胎生長發(fā)育影響的研究資料;若產(chǎn)品中含有目前國內(nèi)已上市產(chǎn)品中未使用過的成分，則需進一步提供著床后胚胎生長發(fā)育、行為發(fā)育影響的研究性資料。
　　（4）提供本企業(yè)系列產(chǎn)品合用后對配子和胚胎發(fā)育影響的整體性研究資料。
　?。?）提供產(chǎn)品中藥物與其他成分相互作用及穩(wěn)定性研究資料。
　?。?）提供產(chǎn)品與市場上其他培養(yǎng)基和輔助生殖技術溶液兼容性的研究資料。
　?。?）若含有抗生素成分，請分析說明抗生素對配子、合子或胚胎的影響。
　?。?）產(chǎn)品可降解成分的降解可導致組分濃度降低以及有害副產(chǎn)物形成，提供存貯有效期內(nèi)申報產(chǎn)品中可降解成分降解情況的研究資料，包括關鍵性組分的降解情況、有害降解產(chǎn)物的生成情況，分析說明降解產(chǎn)物對終產(chǎn)品潛在安全有效性的影響。

2. 生物相容性評價研究

需對成品中與母體、配子或胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。

生物相容性評價研究資料需包括：
　?。?）生物相容性評價的依據(jù)和方法。
　?。?）產(chǎn)品所用材料的描述及與母體、配子或胚胎接觸的性質(zhì)。
　　產(chǎn)品與母體、配子或胚胎接觸的性質(zhì)需提供在取卵、取精、受精、體外培養(yǎng)、胚胎移植、冷凍解凍等過程中產(chǎn)品預期與人體、配子、合子/胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時間（包括積累接觸時間），提供預期的最長接觸時間。
　　（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。
　?。?）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

對于可能接觸母體的產(chǎn)品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括細胞毒性、致敏、刺激、熱原等;對于可能接觸卵子、合子或胚胎的產(chǎn)品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括鼠胚試驗和遺傳毒性;對于可能接觸精子的產(chǎn)品，需考慮進行的生物相容性評價/試驗項目包括人精子存活試驗和遺傳毒性。囊胚細胞數(shù)是一項評價胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標，鼠胚試驗應兼用囊胚細胞計數(shù)法對發(fā)育期的胚胎進行分析（試驗品處理組與陰性對照組相比囊胚細胞數(shù)應無明顯差異）。
　　對于以上不適用的項目，應提供充分的理由和論證。
　　若可能，各項生物相容性試驗需采用樣品原液進行。若采用原液進行試驗不可操作，則進行適當稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。
　　若申報產(chǎn)品中（包括包裝容器）所含成分具有致癌、致畸及致突變性潛在風險，生產(chǎn)商應對該成分的應用進行詳細的分析說明，說明有無相關替代成分，并提供產(chǎn)品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評價資料。

3. 生物安全性研究

如產(chǎn)品中含有人源性成分、動物源性成分或DNA重組技術制備的成分，請?zhí)峁╆P于病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性的風險分析及控制措施的描述和驗證資料（可參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》和《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》等）。

4. 滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5. 產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學、功能穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料），及開瓶后拋棄日期的驗證資料（多次量產(chǎn)品適用）。不同包裝或容器的產(chǎn)品需分別提供。

6. 臨床前動物實驗

如適用，需包括動物實驗研究的目的、結(jié)果及記錄。

7. 其他資料

證明產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1. 詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝（包括詳細配制過程描述，如適用），注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。如適用，請明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應的驗證資料。
　　2. 有多個研制、生產(chǎn)場地的，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》提交臨床評價資料。進口醫(yī)療器械還應提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。

（五）風險分析資料

體外輔助生殖用液體類產(chǎn)品風險分析資料應注意危害發(fā)生的對象包括人體（包括捐獻者）、配子、合子和/或胚胎，應注意判定產(chǎn)品對人體、配子、合子和/或胚胎每一種可能的潛在危害，以及危害發(fā)生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性評定。另外，體外輔助生殖液體類產(chǎn)品應注意提供單個組分的風險分析，尤其是生物源性成分。

（六）產(chǎn)品技術要求

1. 性能指標需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

（1）理化性能：外觀、裝量、pH值、滲透壓、重金屬總含量。對于精子密度梯度分離液等密度梯度離心介質(zhì)及組織培養(yǎng)油，需制定密度性能指標，組織培養(yǎng)油、精子制動液需制定黏度要求。
　　若產(chǎn)品為超出滲透壓計測量范圍的高滲溶液，則技術要求中滲透壓指標宜為稀釋特定倍數(shù)后的指標值，并采用稀釋后溶液進行滲透壓測量。
　　（2）對于所含藥品成分（如胰島素、抗生素、白蛋白等），需制定藥物定性、定量指標。
　　（3）建議制定除以保持pH值和滲透壓為目的以外的所有組成成分定量要求和檢測方法并檢測，并提供相關指標的確定依據(jù)。若在終產(chǎn)品中無法測定，則請進行說明、提供相應證據(jù)，并提供由醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進行的其原材料的定性鑒別測試數(shù)據(jù)。
　?。?）產(chǎn)品使用性能相關指標要求：如對于精子密度梯度分離液等精子優(yōu)選產(chǎn)品應制定活動精子回收率、處理后精子活力提升率等指標，精子制動液應制定精子制動性能指標要求。
　　注：活動精子回收率=（處理后活動精子總數(shù)/處理前活動精子總數(shù)）×100%
　　處理后精子活力提升率=處理后精子活力-處理前精子活力
　　精子活力=（向前運動精子/精子總數(shù)）×100%
　?。?）相關雜質(zhì)控制指標（如適用，如組織培養(yǎng)油等）、有害降解產(chǎn)物含量控制指標。
　　（6）對于可能接觸卵子、合子或胚胎的產(chǎn)品，產(chǎn)品技術要求中需包括鼠胚試驗性能指標。
　?。?）無菌，細菌內(nèi)毒素。

（七）產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書需按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求制訂，此外需注意：
　　1. 說明書中應對產(chǎn)品中不穩(wěn)定成分（如谷胱甘肽、丙酮酸、維生素等）及外觀（如顏色、透明度等）在保存過程中的變化對產(chǎn)品應用造成的影響進行相關提示。
　　2. 產(chǎn)品說明書及標簽中應對產(chǎn)品及包裝材料中相關致癌、致畸及致突變性成分予以明確（如有，如包裝容器含有鄰苯二甲酸酯成分等），提示相關的風險及應采取的安全預防措施。
　　3. 根據(jù)產(chǎn)品與市場上其他培養(yǎng)液和輔助生殖技術溶液兼容性的研究資料，增加相關警示信息。
　　4. 相關抗生素過敏的提示（如適用）。
　　5. 相關生物安全性的提示（含有生物源性成分的產(chǎn)品）。
　　6. 明確產(chǎn)品貯存條件及開瓶拋棄日期。
　　7. 明確產(chǎn)品使用條件及使用前預處理步驟。

四、參考文獻

1. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準
　　2. 《中華人民共和國藥典》（2015年版）
　　3. YY/T 0995—2015《人類輔助生殖技術用醫(yī)療器械 術語和定義》
　　4. YY/T 1434—2016《人類體外輔助生殖技術用醫(yī)療器械體外鼠胚試驗》
　　5. 《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）
　　6. 《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）
　　7. 《關于發(fā)布動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）
　　8. 《關于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

五、起草單位

本指導原則由國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心起草并負責解釋。