附件：治療呼吸機臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第212號）.doc

治療呼吸機臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對治療呼吸機臨床評價資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評治療呼吸機臨床評價資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對治療呼吸機臨床評價的一般性要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對臨床評價資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、范圍

本指導(dǎo)原則適用于治療呼吸機，管理類別為三類。

治療呼吸機的使用目的是：生命的支持或者維持。治療呼吸機是一種為增加或供給患者的通氣而設(shè)計的自動裝置。治療呼吸機預(yù)期由專業(yè)操作者操作，應(yīng)用于依賴機械通氣的患者；治療呼吸機預(yù)期在專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的重癥治療環(huán)境中使用或在專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)進(jìn)行患者轉(zhuǎn)運。治療呼吸的適用人群可以是：成人、兒童、嬰幼兒或新生兒。

本指導(dǎo)原則主要包括兩個部分的內(nèi)容：治療呼吸機臨床試驗的基本要求，臨床評價過程中同品種治療呼吸機的判定。

其他呼吸治療設(shè)備可參照本指導(dǎo)原則中的要求準(zhǔn)備相應(yīng)資料。

二、臨床試驗的基本要求

治療呼吸機作為生命支持設(shè)備，應(yīng)被視為高風(fēng)險產(chǎn)品，在某些情況下，開展符合要求的臨床試驗來驗證產(chǎn)品的安全性和有效性是必要的。符合以下情形之一的，應(yīng)考慮進(jìn)行臨床試驗：一是注冊申請人的治療呼吸機產(chǎn)品從未在中國境內(nèi)上市。二是擬注冊的產(chǎn)品屬于申請人的全新產(chǎn)品，或產(chǎn)品包含全新的臨床應(yīng)用功能。例如，申請人原來只持有氣動電控治療呼吸機注冊證，此次擬申請注冊電動電控的治療呼吸機；再如，產(chǎn)品增加了可自動調(diào)節(jié)臨床治療參數(shù)的功能，從而達(dá)到治療目的的。

治療呼吸機的通氣模式多種多樣。臨床試驗時，針對不同病情的患者需要選取相應(yīng)的通氣模式，申請人應(yīng)記錄所有使用到的通氣模式，盡可能地選取適合患者病情的多種通氣模式，同時觀察軟件的各種臨床功能模塊。

（一）臨床試驗?zāi)康暮涂傮w設(shè)計

臨床試驗的目的是驗證治療呼吸機在臨床使用中的安全性和有效性。

臨床試驗是一種事先提出假設(shè)并對其進(jìn)行統(tǒng)計顯著性檢驗的研究方式，臨床試驗方案設(shè)計應(yīng)以科學(xué)性為基礎(chǔ)，客觀、真實地評價受試器械的安全性和有效性。為了避免研究偏性、并能夠與同類產(chǎn)品進(jìn)行對比，不建議采用歷史對照等試驗設(shè)計方式，可以采用隨機、非劣效、陽性平行對照或交叉設(shè)計的試驗設(shè)計方式。

（二）臨床試驗

1.納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)明確受試者的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，如應(yīng)排除心跳驟停且未作復(fù)蘇處理的受試者、休克或血流動力學(xué)不穩(wěn)定而又未作處理的受試者、肺大皰的受試者、未經(jīng)胸腔閉式引流的氣胸受試者、張力性氣胸的受試者、大咯血及由大咯血或者嚴(yán)重誤吸導(dǎo)致的呼吸衰竭的受試者、妊娠及哺乳期婦女等。

呼吸機用于臨床需要機械通氣治療的患者，研究者應(yīng)根據(jù)實際情況制定具體的納入標(biāo)準(zhǔn)。建議受試者群體包括臨床常見的急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者、慢性阻塞性肺病（COPD）患者、術(shù)后恢復(fù)患者等。對于具備有創(chuàng)、無創(chuàng)通氣功能的產(chǎn)品，研究者應(yīng)入組有創(chuàng)通氣患者和無創(chuàng)通氣患者。

2.臨床試驗過程

（1）臨床試驗資料要求

申請人的臨床試驗資料應(yīng)包含下述內(nèi)容：

對照產(chǎn)品的選擇理由。

通氣控制的準(zhǔn)確性驗證參數(shù)與監(jiān)測參數(shù)的準(zhǔn)確性驗證參數(shù)。

有效性評價方法和安全性評價方法。

記錄評價指標(biāo)的方法。

試驗的詳細(xì)情況，包括試驗條件等。

記錄數(shù)據(jù)的時間和頻率。

（2）隨機分組

采用分層區(qū)段隨機化方法。按中心分層，用統(tǒng)計軟件編程，給定種子數(shù)和區(qū)段長度，按照試驗組和對照組1:1比例、各中心平均分配，產(chǎn)生受試者隨機分組安排，即列出流水號所對應(yīng)的檢查機器分配表（隨機編碼表），且流水號與受試者編號對應(yīng)，同時產(chǎn)生隨機分配卡，卡片顯示受試者編號和試驗相關(guān)信息，但分組信息遮蓋。當(dāng)受試者確認(rèn)后（簽署知情同意書，并入組），研究者可以刮擦遮蓋處，顯露分組信息，并進(jìn)行相關(guān)干預(yù)。

（3）試驗步驟

試驗前準(zhǔn)備：

按照臨床常規(guī)使用呼吸機前的準(zhǔn)備工作操作，包括但不限于：檢查呼吸機主要部件；連接呼吸機管路。

啟動呼吸機系統(tǒng)，系統(tǒng)將進(jìn)行自檢。

應(yīng)制定應(yīng)急措施，以應(yīng)對呼吸機故障或停電時急救等突發(fā)情況。

試驗過程：

按照入選標(biāo)準(zhǔn)篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者，并由受試者簽署知情同意書（或由其法定代理人簽署）。

將受試者信息、試驗時間等信息清楚、詳細(xì)地記錄在病例報告表中（CRF）。

根據(jù)受試者狀態(tài)，使用監(jiān)護設(shè)備對受試者進(jìn)行生命體征的監(jiān)測，包括常規(guī)心電圖、血流動力學(xué)（IBP或NIBP）、呼吸功能（SpO2等）和體溫；記錄在CRF中。

設(shè)置病人類型，輸入受試者體重值。

根據(jù)醫(yī)囑設(shè)置呼吸機參數(shù)，依次為：選擇通氣模式；調(diào)節(jié)相應(yīng)的通氣控制參數(shù)、氧濃度；設(shè)置各參數(shù)的報警限值，記錄在CRF表中。

對血氣結(jié)果、基本生理指標(biāo)、呼吸力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行定期監(jiān)測。

試驗過程中，研究者如果調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)，則應(yīng)在受試者相應(yīng)指征穩(wěn)定后再進(jìn)行測量和記錄。

試驗過程中一旦出現(xiàn)機械通氣異常，研究者應(yīng)采取措施保障患者安全，必要時使用備用呼吸機。研究者應(yīng)保障患者權(quán)益。將發(fā)生的異常情況如實記錄，并在臨床報告中指出。

如果采用交叉設(shè)計試驗，應(yīng)考慮洗脫期的要求，建議洗脫期不低于30分鐘。

3.評價指標(biāo)

（1）主要有效性評價指標(biāo)

主要有效指標(biāo)是能夠為臨床試驗?zāi)康奶峁┛煽孔C據(jù)的指標(biāo)，是估計樣本量及得到最終臨床結(jié)論的依據(jù)，故應(yīng)為呼吸機研究領(lǐng)域中已得到公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)，也可采用研究領(lǐng)域中已通過實踐驗證過的指標(biāo)（如動脈血氧分壓PaO2、動脈血二氧化碳分壓PaCO2、酸堿度pH等）。應(yīng)選擇易于量化、客觀性強的指標(biāo)作為主要評價指標(biāo)。在試驗方案中需要有明確的定義，并說明選擇的理由。

（2）次要有效性評價指標(biāo)

次要有效性指標(biāo)是為試驗?zāi)康奶峁┲С值母郊又笜?biāo)（如通氣控制參數(shù)、監(jiān)測參數(shù)等），在試驗方案中也需明確說明與定義。

（3）安全性評價指標(biāo)

安全性指標(biāo)是臨床試驗中的強制性觀察項目?？捎谜麢C安全不良事件發(fā)生率來評價整機安全性。不良事件包括但不限于以下內(nèi)容：氣壓傷、通氣不足、漏電、報警系統(tǒng)失靈、電源切換無效等。

研究者應(yīng)對不良事件和對照設(shè)備以及合并用藥（器械）之間可能存在的關(guān)聯(lián)做出評估。（例如：將因果關(guān)系分為無關(guān)、可能無關(guān)、可能相關(guān)、肯定相關(guān)、待評價、無法判定6個等級，將其中除被評估為“無關(guān)”以外的不良事件定義為本試驗“整機安全不良事件”。）

4.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計方法。對于主要評價指標(biāo)，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進(jìn)行評價的依據(jù)。

（三）對照產(chǎn)品選擇

應(yīng)選擇在中國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，一般考慮采用主要功能和工作原理與受試產(chǎn)品相近的同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，對以下幾個方面進(jìn)行對比說明：工作原理、通氣模式、通氣控制及監(jiān)測參數(shù)、適用的患者類型等。

（四）受試者樣本量確定的依據(jù)

樣本量的確定必須符合統(tǒng)計學(xué)原則并提供相應(yīng)證據(jù)。注冊申請人可根據(jù)各自申報的產(chǎn)品特點，提供樣本量確定依據(jù)。在試驗設(shè)計中，為了規(guī)避試驗失敗的風(fēng)險，應(yīng)盡量避免通過高估被試產(chǎn)品預(yù)期有效率水平從而減小試驗規(guī)模的方法。

此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴大初始樣本量。

應(yīng)在臨床方案中明確樣本量統(tǒng)計計算公式，及公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計算過程。計算樣本量時的參數(shù)選擇建議：

1.Ⅰ類錯誤概率α值不超過雙側(cè)0.05（即單側(cè)0.025）。

2.Ⅱ類錯誤概率β值不超過0.2（即把握度至少達(dá)到80%）。

3.若采用有效率作為主要評價指標(biāo)，當(dāng)試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的設(shè)計相似，預(yù)期具有相似的有效性時，非劣效界值建議不低于-10%。

受試者應(yīng)包含受試產(chǎn)品宣稱的病人類型，不同年齡段的受試者比例分布應(yīng)合理。

（五）臨床試驗的實施和管理

該臨床試驗中出現(xiàn)的任何不良事件，無論是預(yù)期的還是非預(yù)期的，均應(yīng)如實記錄和報告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關(guān)系。對于嚴(yán)重不良事件，按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。

三、臨床評價過程中同品種治療呼吸機的判定

注冊申請人通過同品種治療呼吸機臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價，證明醫(yī)療器械安全、有效的，需首先將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比，證明二者之間基本等同。

與每一個同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比的項目均應(yīng)包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）附2所列舉的項目。

（一）工作原理

申請人應(yīng)提供呼吸機的氣動原理圖，說明產(chǎn)品的具體氣路設(shè)計。

一般認(rèn)為，氣動型呼吸機與電動型呼吸不是同品種產(chǎn)品。例如，由高壓氣體驅(qū)動的氣動電控型呼吸機，與由內(nèi)部渦輪（Turbine）或者內(nèi)部風(fēng)扇（Blower）驅(qū)動的電動電控型治療呼吸機，不應(yīng)判定為同品種產(chǎn)品。再如，氣控型呼吸機和電控型呼吸機不應(yīng)判定為同品種產(chǎn)品。

（二）結(jié)構(gòu)組成

申請人應(yīng)詳細(xì)對比呼吸機的結(jié)構(gòu)組成。結(jié)構(gòu)組成不同之處應(yīng)提供支持性資料證明不影響呼吸機的安全有效性。

（三）性能要求

申請人提供的定性和定量數(shù)據(jù)至少應(yīng)包含產(chǎn)品的性能、功能參數(shù)、通氣模式等。具體的定量分析數(shù)據(jù)對比項目包括但不限于以下內(nèi)容：

1.控制參數(shù)、監(jiān)測參數(shù)、報警參數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)或監(jiān)測（包括顯示）范圍及其誤差要求。

2.給出所有通氣模式的定義，提供相應(yīng)的呼吸波形，包括流速—時間波形、壓力—時間、容量—時間波形等。

3.對各種呼吸波形進(jìn)行實際測試對比，應(yīng)至少選擇三個周期以上的穩(wěn)定波形，選取波形上典型的點（至少包括波形拐點），對相應(yīng)的數(shù)值進(jìn)行對比，設(shè)定波形誤差的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并判定波形差異對安全有效性的影響。

（四）安全性評價

生物相容性方面，注冊申請人應(yīng)說明產(chǎn)品預(yù)期與氣體接觸的部位，對比與氣體接觸的材料。

（五）符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

申請人應(yīng)詳細(xì)對比產(chǎn)品滿足的主要國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）軟件核心功能

呼吸機軟件一般用來控制呼吸機的運行，其核心功能包含對各項參數(shù)的控制、監(jiān)測和報警，還可以包含各種臨床功能模塊，例如測量淺快呼吸指數(shù)、最大吸氣負(fù)壓、口腔閉合壓、呼吸功、呼氣時間常數(shù)等。

應(yīng)對產(chǎn)品的軟件核心功能進(jìn)行詳細(xì)地對比，并提供相應(yīng)的支持資料。

（七）適用范圍

呼吸機的適用人群可能包括成人、兒童、嬰幼兒和新生兒，申請人應(yīng)著重對產(chǎn)品適用人群進(jìn)行對比，提供相應(yīng)的支持性資料。

還應(yīng)對產(chǎn)品的使用環(huán)境進(jìn)行對比，例如是否可用于院內(nèi)轉(zhuǎn)運。

四、參考文獻(xiàn)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第680號）。

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）。

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）。

（四）《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）。

（五）《治療呼吸機注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第21號）。

五、編寫單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。