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　　　一、 什么是BE試驗？

　　　生物等效性（BE）試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。

　　　生物等效性試驗在藥物研究開發(fā)的不同階段，其作用可能稍有差別，但究其根本，生物等效性試驗的目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。

　　　二、 什么是BE預試驗？

　　　顧名思義，BE預試驗是指在開始正式的BE試驗前，用一個小樣本所進行的試驗。

　　　FDA在2007年發(fā)布的《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究：一般性考慮》中，有專門一段講述“預試驗”：“如果申辦者選擇進行預試驗，可在進行正式的BE研究之前在少數受試者中進行預試驗”。

　　　NMPA 2016年《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》指出“正式試驗開始之前，可在少數志愿者中進行預試驗，用以驗證分析方法、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間，以及獲得其他相關信息。預試驗的數據不能納入最終統(tǒng)計分析。”

　　　三、預BE試驗與BE試驗的區(qū)別

　　　BE試驗又稱生物等效性試驗，是評價仿制藥的質量試驗。我國是仿制藥大國，現(xiàn)在一致性評價做得如火如荼，BE試驗費用也因此水漲船高。按照企業(yè)研發(fā)制劑的規(guī)律，一個藥品極有可能需要多次BE試驗才能通過，若企業(yè)所擁有的批號藥品全部完成BE試驗，將支付巨額的BE試驗費用，倘若BE試驗失敗的話將會帶來許多不可挽回的損失。預BE試驗是在BE試驗開展之前開展的，開展預BE試驗有助于為正式BE試驗提供參考，使正式BE試驗順利完成。

　　　預BE試驗與BE試驗的區(qū)別之一是例數

　　　目前預BE試驗的受試者例數沒有統(tǒng)一規(guī)定，通常采用8~12例，如果變異系數大的，可以做18例，對于變異系數特別大的，甚至有預試驗做到24例。根據綜合相關研究，基本上做預BE試驗6～12例之間會比較合理。因為如果例數多了，那就不是預試驗，而是正式BE了；而如果例數少了，雖然省錢，但變異度太大，并不能達到做預BE的目的。

　　　而對于大多數藥物的BE試驗，受試者需要18-24例，但對于高變異藥物（個體內變異＞30%者），則應當適當增加樣本量，避免假陰性結果，保證試驗有適當的把握度。

　　　四、做預BE試驗的目的

　　　1）判斷受試制劑處方工藝與參比制劑是否接近

　　　通過預BE試驗了解受試制劑與參比制劑在體內吸收情況是否接近，從而判斷是否需要調整受試制劑的處方工藝。

　　　2）估計受試制劑和參比制劑的變異程度

　　　影響藥物變異程度的因素包括：化合物的因素、制劑的因素、以及試驗本身的因素。通過預BE試驗預估受試制劑和參比制劑的變異程度，從而為正式BE試驗的樣本量提供參考。

　　　3）優(yōu)化試驗方案設計

　　　通過預BE試驗確認采血點是否足夠以及設置的合理性。預實驗的首要目的一個是對配方在人體中的進一步確定，一個正式試驗上面的預演，這樣可以確定采血點的設置是否正確、是否有可能出現(xiàn)一些不能預測的情況等。所以進行一個預實驗是一個比較明智的選擇。

　　　4）確認分析方法

　　　通過預BE試驗確認藥物或代謝產物血樣分析方法是否恰當，靈敏度是否滿足要求等。對于內源性物質，體內吸收比較復雜，需要了解基線的變化情況，通過開展預試驗對分析方法確認尤為重要。

　　　五、預BE試驗的適用范圍

　　　1）口服速釋制劑(不包括口崩片，口含片等：包含有大部分BCS4類，部分BCS2類；大部分高變異藥物；窄治療窗藥物；大部分胃腸道不穩(wěn)定的藥物。

　　　2）大部分口服緩控釋制劑。

　　　3）挑戰(zhàn)制劑專利的藥物。

　　　挑戰(zhàn)專利時，受試制劑在許多方面與參比制劑不同， 如晶形，粒徑，輔料種類，工藝等。

　　　4）與參比制劑釋放機理或處方或工藝不同的藥物。

　　　由于成本，設備，輔料等方面原因，受試制劑與參比制劑的釋放機理或處方工藝會有所不同。對于此類藥物來說，受試制劑與參比制劑的體內的釋放及血藥濃度的變異是不一樣的。在進行BE試驗設計時，受試制劑與參比制劑的變異都要考慮進去，且BE試驗設計時以較大的變異來估計樣本量。

　　　5）內源性物質

　　　內源性物質本身比較復雜且變異程度很高，開展預BE試驗主要了解受試制劑與參比制劑在體內的基線變化情況，以及對試驗程序和操作進行確認，為正式BE試驗打下基礎。

　　　六、BE研究適用范圍

　　　1、改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關制劑（化學藥）。

　　　2、已有國家藥品標準的制劑（化學藥）。

　　　3、改變口服藥物制劑處方或工藝的補充申請。

　　　4、其他

　　　七、BE研究方法

　　　通常意義的BE研究是指通過測量不同時間點的生物樣本（如血漿或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時間曲線來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。并經過適當的計算得到曲線下面積（AUC）、達峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）等參數后，通過統(tǒng)計學比較判斷兩制劑是否生物等效。

　　　八、BE研究的臨床試驗報告

　　　生物等效性研究臨床報告內容至少應包括以下內容:

　　?。?）實驗目的；

　　?。?）生物樣本分析方法考察的數據，提供必要的圖譜；

　　?。?）實驗設計和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例數、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時間安排；

　　　（4）受試者各時間點的藥物濃度、藥代參數和藥時曲線；

　　?。?）采用的統(tǒng)計分析方法以及詳細統(tǒng)計過程和結果；

　　?。?）服藥后的臨床不良反應觀察結果，受試者中途退出和脫落記錄及原因；

　　　（7）生物利用度或生物等效性結果分析以及討論；

　　?。?）參考文獻。

　　　九、總結

　　　對于仿制藥來說，做BE試驗是一個最終的標準，但是在體外無法完全模擬體內的吸收、分布等，而做一個預BE試驗可以確定采血點的設置是否正確、以及是否有可能出現(xiàn)一些不能預測的情況等等。因此一個預BE試驗在一定程度上既能提高BE試驗的成功率，也能降低BE試驗費用的損失率。