附件：體外診斷試劑穩(wěn)定性研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2025年第4號(hào)）.doc

體外診斷試劑穩(wěn)定性研究
注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)體外診斷試劑穩(wěn)定性進(jìn)行充分的研究，并整理形成注冊(cè)申報(bào)資料，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)體外診斷試劑穩(wěn)定性研究的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

體外診斷試劑（含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）在制造商規(guī)定條件內(nèi)（儲(chǔ)存、運(yùn)輸、使用等）保持其性能特性的能力稱之為穩(wěn)定性，通常使用時(shí)間、次數(shù)等進(jìn)行量化。本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑以下研究類型：

（一）實(shí)時(shí)穩(wěn)定性

實(shí)時(shí)穩(wěn)定性，也稱貨架穩(wěn)定性，用于確定產(chǎn)品的有效期。體外診斷試劑在制造商規(guī)定的儲(chǔ)存條件下，直至失效期的時(shí)間段內(nèi)，在其原始包裝內(nèi)應(yīng)保持其性能特性。產(chǎn)品有效期應(yīng)基于申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)時(shí)測試數(shù)據(jù)，而非加速研究數(shù)據(jù)。

（二）使用穩(wěn)定性

使用穩(wěn)定性用于確定產(chǎn)品在投入使用后保持其性能特性的時(shí)間或次數(shù)等。申報(bào)產(chǎn)品可根據(jù)使用情況提供不同類型的使用穩(wěn)定性聲明，如開瓶/開封穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、凍融次數(shù)等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究（如適用）。

（三）運(yùn)輸穩(wěn)定性

運(yùn)輸穩(wěn)定性用于驗(yàn)證運(yùn)輸過程中環(huán)境條件的變化對(duì)體外診斷試劑穩(wěn)定性聲明的影響。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、包裝形式等評(píng)估運(yùn)輸過程中環(huán)境條件對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，建議選擇合適的聲明或條件進(jìn)行研究，如考慮運(yùn)輸過程中的較差條件。

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)和變更注冊(cè)涉及的穩(wěn)定性研究，包括申報(bào)資料中的部分要求，其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》等相關(guān)法規(guī)的要求。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）檢測用材料及樣本要求

1.待評(píng)價(jià)試劑要求

在體外診斷試劑生產(chǎn)中，生產(chǎn)規(guī)模、環(huán)境條件、產(chǎn)品規(guī)格等均可能對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。因此待評(píng)價(jià)試劑應(yīng)在保證產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)工藝定型基礎(chǔ)上，在質(zhì)量可控的環(huán)境下進(jìn)行生產(chǎn)。

待評(píng)價(jià)試劑存在多種包裝規(guī)格的情形，應(yīng)基于不同規(guī)格間可能影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的差異（如包裝材料、容器設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、裝量等）進(jìn)行分析，存在影響的規(guī)格考慮分別進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如無影響原則上可選擇一種包裝規(guī)格研究。

2.檢測系統(tǒng)要求

體外診斷試劑的檢測系統(tǒng)是指由樣本處理用產(chǎn)品、檢測試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、檢驗(yàn)設(shè)備等構(gòu)成的，可完成樣本從處理到最終結(jié)果報(bào)告所有階段的組合。穩(wěn)定性研究中檢測系統(tǒng)原則上應(yīng)與說明書聲稱保持一致。除待評(píng)價(jià)試劑外，申請(qǐng)人應(yīng)明確檢測系統(tǒng)其他組成部分的基本信息，如產(chǎn)品/儀器名稱、規(guī)格/型號(hào)、注冊(cè)證號(hào)/貨號(hào)等。如研究過程中檢測系統(tǒng)其他關(guān)鍵部分發(fā)生變化，必要時(shí)，建議評(píng)估其對(duì)穩(wěn)定性研究的影響。

研究中機(jī)型應(yīng)選擇適用機(jī)型。機(jī)載穩(wěn)定性建議進(jìn)行真實(shí)機(jī)載環(huán)境研究，如不同機(jī)型間試劑艙設(shè)計(jì)、試劑移液模式、溫濕度范圍等無顯著差異，可選擇代表性機(jī)型研究；如存在顯著差異，存在差異的機(jī)型均應(yīng)進(jìn)行研究。

3.檢測樣本要求

模擬待測組分或基質(zhì)等不能完全代表真實(shí)樣本屬性，穩(wěn)定性研究建議采用可穩(wěn)定保存的、符合產(chǎn)品預(yù)期用途的樣本，優(yōu)先選用真實(shí)臨床樣本。對(duì)于難以長期穩(wěn)定保存或難以獲得等情況的樣本，可選擇在不同時(shí)間點(diǎn)使用經(jīng)申請(qǐng)人定值的樣本，也可考慮采用真實(shí)樣本基質(zhì)或其他模擬等方式代替，并提交合理依據(jù)。企業(yè)參考品如滿足以上要求，也可使用企業(yè)參考品進(jìn)行研究。

檢測用樣本應(yīng)包含不同濃度水平，以確保聲稱測量區(qū)間內(nèi)檢測的穩(wěn)定性，一般定量產(chǎn)品可設(shè)置包括低濃度在內(nèi)的2～3個(gè)濃度水平，并考慮醫(yī)學(xué)決定水平；定性或半定量產(chǎn)品可設(shè)置合理濃度梯度，如陰性、弱陽性、中強(qiáng)陽性水平等。如產(chǎn)品不適用于不同濃度樣本，申請(qǐng)人可提交合理依據(jù)。

（二）檢驗(yàn)批次

基于不同評(píng)價(jià)目的或研究類型，檢驗(yàn)所需最少批次也不同，基本要求如下：

1.實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，需要3批產(chǎn)品。

2.使用穩(wěn)定性研究，需要1批產(chǎn)品。

3.運(yùn)輸穩(wěn)定性研究，需要1批產(chǎn)品。

4.延長有效期，需要3批產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究。此外，申請(qǐng)人還需結(jié)合產(chǎn)品運(yùn)輸環(huán)境、使用條件綜合評(píng)判，如延長效期存在對(duì)運(yùn)輸穩(wěn)定性或使用穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)，建議對(duì)運(yùn)輸穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性補(bǔ)充研究。

（三）評(píng)價(jià)指標(biāo)

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入要求、相似產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究經(jīng)驗(yàn)，選擇能反映在儲(chǔ)存期間產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性潛在變化的指標(biāo)。試劑的評(píng)價(jià)指標(biāo)可選擇檢測樣本的被測量漂移（被測量隨時(shí)間的變化）；如選擇企業(yè)參考品作為檢測樣本，也可參考產(chǎn)品技術(shù)要求選擇適合的評(píng)價(jià)指標(biāo)：如定量檢測試劑可選擇檢出限、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、線性等，定性檢測試劑可選擇陰陽性符合率、檢出限、重復(fù)性等。校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的評(píng)價(jià)指標(biāo)建議選擇被測量漂移。應(yīng)明確評(píng)價(jià)指標(biāo)在每一時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)次數(shù)。

評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)盡量設(shè)置為客觀、可量化指標(biāo)，如膠體金定性試劑，可設(shè)置基于色度評(píng)分的顏色變化指標(biāo)。

（四）驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

基于二、（三）評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇，申請(qǐng)人應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初確定每項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理可接受標(biāo)準(zhǔn)，如最大容許漂移限值、變異系數(shù)等。對(duì)于特殊的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期適用人群、受益/風(fēng)險(xiǎn)分析，針對(duì)指標(biāo)設(shè)置的合理性提交依據(jù)。

（五）儲(chǔ)存條件

體外診斷試劑穩(wěn)定性受多種因素的影響，如溫度、濕度、光照等。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況明確申報(bào)產(chǎn)品儲(chǔ)存條件具體范圍，如冷藏2～8℃，冷凍-20±5℃、開封后濕度60%～80%等。穩(wěn)定性研究應(yīng)在聲稱“最差條件下”進(jìn)行整個(gè)時(shí)間段穩(wěn)定性研究。

溫度是穩(wěn)定性研究中的主要影響因素。對(duì)于儲(chǔ)存溫度范圍跨度較大的產(chǎn)品，應(yīng)考慮至少在上限和下限進(jìn)行試驗(yàn)，也可在此基礎(chǔ)上增加溫度波動(dòng)環(huán)境下的穩(wěn)定性研究。對(duì)于儲(chǔ)存溫度范圍較窄的產(chǎn)品，可在范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行試驗(yàn)，如2～8℃、-20±5℃。

對(duì)于開封后可儲(chǔ)存、需要復(fù)溶、反復(fù)凍融等的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)具體情況對(duì)使用過程中涉及的條件（如溫度、濕度）和使用頻率設(shè)計(jì)相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、運(yùn)輸距離/時(shí)間、裝載模式、極端低溫/高溫、儲(chǔ)存后運(yùn)輸?shù)冗\(yùn)輸中可能遇到的各種條件。需要冷鏈運(yùn)輸?shù)漠a(chǎn)品，對(duì)于可能存在的脫冷鏈情況，可調(diào)查脫冷鏈的溫度、次數(shù)、總時(shí)間等。結(jié)合對(duì)實(shí)際運(yùn)輸條件和產(chǎn)品包裝的認(rèn)知及調(diào)查，申請(qǐng)人可設(shè)置多種環(huán)境因素及其序列變化來模擬產(chǎn)品可能遇到的“最差情況”，這些因素可能包括高溫、低溫、凍融循環(huán)、機(jī)械應(yīng)力（如跌落、振動(dòng)、堆放）等；也可選擇“最差情況”進(jìn)行真實(shí)條件運(yùn)輸。

（六）評(píng)價(jià)時(shí)間

穩(wěn)定性研究中建議至少設(shè)置四個(gè)時(shí)間點(diǎn)：開始（T0）、中間（Ti…）、聲稱時(shí)間點(diǎn)（TN）、超出聲稱時(shí)間點(diǎn)(TN+1)。開始時(shí)間點(diǎn)（T0）應(yīng)盡可能接近生產(chǎn)時(shí)間，超出聲稱時(shí)間點(diǎn)(TN+1)建議為聲稱時(shí)間之后約1至2個(gè)月或其他合理范圍，為不確定性預(yù)留空間。在此基礎(chǔ)上，建議申請(qǐng)人合理增加若干中間時(shí)間點(diǎn)，以便識(shí)別早期漂移。

使用穩(wěn)定性應(yīng)根據(jù)實(shí)際使用情況、結(jié)合產(chǎn)品有效期，對(duì)開瓶、凍融等設(shè)置合理時(shí)間間隔。

運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)在真實(shí)運(yùn)輸或模擬運(yùn)輸后保存至有效期末，以確定產(chǎn)品穩(wěn)定性聲明是否受到運(yùn)輸條件的影響。

（七）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

大多數(shù)體外診斷試劑適用于經(jīng)典的穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)，即研究開始時(shí)將產(chǎn)品置于儲(chǔ)存條件下，并在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取出進(jìn)行試驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)結(jié)果與T0進(jìn)行比較。比較方式根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)確定：如評(píng)價(jià)指標(biāo)為被測量漂移，可比較不同時(shí)間點(diǎn)樣本檢出量值的變化；如評(píng)價(jià)指標(biāo)為檢出限，可比較不同時(shí)間點(diǎn)是否符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)產(chǎn)品保存情況及凍融耐受度等條件，申請(qǐng)人也可在提交充分依據(jù)的基礎(chǔ)上選擇其他設(shè)計(jì)類型，如同步穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)或參比錨定實(shí)時(shí)研究設(shè)計(jì)等。

（八）試驗(yàn)方案

穩(wěn)定性結(jié)論應(yīng)在預(yù)先設(shè)計(jì)的方案所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上獲得。研究開始前，申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)待測產(chǎn)品中所有組分（試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）制定詳細(xì)試驗(yàn)方案。一般包括：研究內(nèi)容，如實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等；產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、批次；配套產(chǎn)品/儀器背景信息；待測樣本信息，如樣本類型、編號(hào)等；試驗(yàn)設(shè)計(jì)；儲(chǔ)存條件、運(yùn)輸條件、使用條件；評(píng)價(jià)指標(biāo)及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)；檢驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)及間隔、檢測次數(shù)；數(shù)據(jù)分析方法；及其他與穩(wěn)定性研究相關(guān)內(nèi)容。

（九）研究報(bào)告

穩(wěn)定性研究應(yīng)在建立合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)和可接受的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，根據(jù)實(shí)時(shí)研究數(shù)據(jù)，對(duì)不同評(píng)價(jià)指標(biāo)分別進(jìn)行分析，并對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

1.穩(wěn)定性研究報(bào)告一般包括：遵循的研究方案；產(chǎn)品/配套產(chǎn)品/待測樣本信息；原始研究數(shù)據(jù)，包括產(chǎn)品批次、樣本編號(hào)、具體溫度/濕度（如適用）、實(shí)測數(shù)值等；數(shù)據(jù)分析和總結(jié)；結(jié)論等。

2.數(shù)據(jù)分析和總結(jié)

應(yīng)對(duì)每個(gè)檢測樣本和每個(gè)批次產(chǎn)品在不同時(shí)間點(diǎn)采集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的不同，可選擇相應(yīng)的分析方法：對(duì)于數(shù)據(jù)結(jié)果不發(fā)生顯著變化的指標(biāo)，如顯色范圍不超過1個(gè)色度、pH7.5±0.1、檢出限等，可直接根據(jù)原始數(shù)據(jù)明確是否符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果隨時(shí)間發(fā)生變化或需進(jìn)行數(shù)據(jù)處理的指標(biāo)（如被測量漂移、精密度等），應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析如CV分析等。

3.結(jié)論

申請(qǐng)人應(yīng)明確產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件、開瓶條件等，通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評(píng)估，明確產(chǎn)品穩(wěn)定性結(jié)論，并在說明書【儲(chǔ)存條件及有效期】項(xiàng)下簡要描述。當(dāng)不同生產(chǎn)批次所獲得的穩(wěn)定性持續(xù)時(shí)間不同時(shí)，有效期結(jié)論應(yīng)設(shè)為所有批次中的最短時(shí)間。

三、參考文獻(xiàn)

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[3] GB/T 29791.1-2013，體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第1部分：術(shù)語、定義和通用要求[S].

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