附件：體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導原則（2025年第8號）.doc

體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價
注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價的資料準備，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對體外膜肺氧合系統(tǒng)的一般要求，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內(nèi)容也將適時進行調整。

一、總體要求

體外膜肺氧合[1]醫(yī)療器械產(chǎn)品分為體外膜肺氧合設備和體外膜肺氧合器具，可通過同品種臨床評價路徑開展臨床評價，即基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，以及科學設計的、高質量的、可靠的臺架試驗、動物試驗，和/或一定樣本量的臨床試驗開展臨床評價。

二、適用范圍

體外膜肺氧合設備一般由控制臺（電源、控制面板、電池組）、泵驅動器、傳感器盒、流量傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器等組成；體外膜肺氧合器具通常包括膜式氧合器、泵頭、體外循環(huán)管路等部分。按照《醫(yī)療器械分類目錄》，體外膜肺氧合系統(tǒng)屬于子目錄“10-輸血、透析和體外循環(huán)器械”中的“一級產(chǎn)品類別05-心肺轉流設備”和“一級產(chǎn)品類別06-心肺轉流器具”。05-心肺轉流設備具體涉及三個二級產(chǎn)品類別：01-心肺轉流用泵、02-心肺轉流監(jiān)測設備、04-體外心肺支持輔助系統(tǒng)。06心肺轉流器具具體涉及三個二級產(chǎn)品類別：01-氧合器、06-心肺轉流用管路及接頭、07-離心泵頭。其中，對于可免于進行臨床評價的產(chǎn)品組成部分的產(chǎn)品，可參考《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術指導原則》進行評價，并論述其他組成部分與該部分聯(lián)用不對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生影響。

從產(chǎn)品適用范圍角度劃分，本文件適用于為患者手術期間（不超過6小時）提供心肺旁路（Cardiopulmonary bypass, CPB）體外循環(huán)支持的體外膜肺氧合系統(tǒng)，以及用于支持成人患者6小時以上體外循環(huán)的體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）系統(tǒng)。

本文件不適用于帶有靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-veno ECMO，VV-ECMO），靜脈-動脈體外膜肺氧合（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）模式以外的應用模式的ECMO設備；亦不適用于臨床定位不同的產(chǎn)品如二氧化碳去除裝置等。

三、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展體外膜氧合設備和器具的臨床評價時，可選用一個或多個同品種產(chǎn)品進行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

（二）適用范圍及臨床使用相關信息的對比

ECMO設備適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品在體外循環(huán)過程中提供動力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續(xù)惡化或死亡風險的成人患者。

ECMO器具，以膜式氧合器為例，適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品預期可用于6小時以上的體外循環(huán)方式進行血液的氧合及二氧化碳的排出，以支持呼吸和/或循環(huán)功能，最長可提供XX天的體外循環(huán)支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續(xù)惡化或死亡風險的成人患者。

CPB設備適用范圍一般可參考如下描述：該產(chǎn)品適用于在患者體外循環(huán)手術（時間不超過6小時）中提供動力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。

CPB器具適用范圍一般可參考如下描述：適用于患者體外循環(huán)手術（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調節(jié)血液溫度。靜脈貯血器系統(tǒng)用于收集、存儲和過濾血液。

對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性，建議重點考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：適用的人群（如年齡、體重）、使用環(huán)境（如醫(yī)療機構）、膜式氧合器最長可支持時間等。

（三）技術特征的對比

1.基本原理

包括工作原理（如血流驅動方式等）和作用機理，膜式氧合器等器具包含涂層的還需闡明所帶涂層的作用原理。

2.結構組成

對于設備，可包括各功能模塊（如離心泵控制模塊、驅動模塊）、附件裝置（如緊急驅動裝置、手搖驅動裝置）、電源等。

對于器具，可包括膜式氧合器、泵頭、血液管路套件、預充套裝（預充袋及管路）和氣體管路等。

3.產(chǎn)品功能性能

此部分為便于注冊申請人理解，分拆為設備與器具分別進行表述，但相關參數(shù)的對比均指與兼容配用的設備與器具組成系統(tǒng)進行測試獲得的數(shù)據(jù)。

（1）體外膜肺氧合設備功能性能

按照產(chǎn)品具備的臨床功能，將對比項目劃分為體外循環(huán)的動力支持與控制，體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報警、運行性能、其他臨床功能。

體外循環(huán)的動力支持與控制部分，需對比所具備的一是應用模式，如VV-ECMO，VA-ECMO；二是各應用模式下的泵運行模式，如轉速控制模式、流量控制模式，特殊運行模式（緊急模式、零流量模式等）；三是各應用模式下的控制參數(shù)，包括轉速、流量、搏動頻率（如適用）等，說明可設置范圍、步進、誤差、默認設定值等。

運行性能一般考慮泵壓差、泵溫升（離心泵適用）等。

體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報警部分，需對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的監(jiān)測范圍、精度，報警設置的范圍、默認值、報警類型（如視覺報警、聽覺報警）等。包括流量、轉速、壓力、溫度、氣泡檢測等。

若申報產(chǎn)品還包括其他臨床功能也需進行對比分析，如泵緊急驅動、網(wǎng)電源供電中斷保護等。

（2）體外膜肺氧合器具相關性能參數(shù)

需考慮對比氧合纖維膜面積、熱交換纖維膜面積、血流量范圍、最大額定壓力、最大水通路壓力、密合性、接頭、血液容積、氧氣傳輸效率和二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)，涂層要求（包括涂層完整性、覆蓋率、穩(wěn)定性）等。帶有有源組件的膜式氧合器的ECMO套包，還需對比相應有源組件的性能要求。

4.軟件功能（如適用）

重點對比特殊的臨床功能（反饋調節(jié)算法、患者狀態(tài)評估算法、零流量、流量限制等）。

5.與人體接觸部分的制造材料

重點對比申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械氧合纖維膜、涂層材料等，若為已經(jīng)上市應用的纖維膜和涂層，可予以明確。

（四）差異部分的安全有效性證據(jù)

將申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械按照上述要求進行對比后，針對差異部分，可通過臺架試驗、動物試驗和/或臨床試驗證明申報產(chǎn)品的安全有效性。

1.臺架測試

一般需考慮血泵壓力流量-轉速關系曲線（H-Q Curve）檢測、氧合器不同流量跨膜壓差檢測、預充容量檢測、氣體傳輸速率、血細胞損傷、泵頭分析（包括剪切應力分布情況、泵頭產(chǎn)熱分析等）、膜式氧合器中空纖維膜的理化性能等測試試驗，有特殊功能的或帶有涂層的產(chǎn)品亦需進行相關測試驗證（如零流量模式，P1壓力限制、涂層特性等）。

2.動物試驗

通常情況下，ECMO/CPB設備或氧合器的差異部分安全有效性需考慮提供動物試驗證據(jù)。需要開展動物試驗的情形，抗凝方案的設定與實施需符合臨床公認原則，若采用單組試驗設計，需預先確定結果的接受標準及依據(jù)。ECMO膜式氧合器等宣稱的最長使用時間可在動物試驗中確認，不需基于臨床試驗結果驗證產(chǎn)品的最長使用時間。

（1）動物模型和數(shù)量

成人使用的CPB/ECMO系統(tǒng)動物試驗驗證，動物模型宜選擇大型動物，如成年綿羊；用于兒童（低體重）人群的CPB系統(tǒng)動物試驗驗證中需考慮采用合適的動物模型及流量等參數(shù)設置。

動物試驗可不建立病理模型,試驗動物抗凝方案的原則需與人類臨床實踐保持一致。VV-ECMO和VA-ECMO不同應用模式需分別進行動物試驗驗證。當申報產(chǎn)品包含膜式氧合器，不同模式下建議提供5例動物試驗研究。當申報產(chǎn)品不包含膜式氧合器，如僅為體外膜肺氧合設備，不同模式下動物試驗數(shù)量原則上可為3~5例。對于體外膜肺氧合設備預期可配用的已上市泵頭和/或膜式氧合器，動物試驗需具有可覆蓋性。

（2）動物試驗觀察時間點

動物試驗最長觀察時間點的設置需考慮膜式氧合器等最長使用時間，并考慮一定的安全范圍，例如，對于ECMO氧合器產(chǎn)品，動物試驗觀察時間可考慮為臨床使用時間上限的2倍。同時，需明確基線、中間時間點直至最長觀察時間等各觀察時間點的設置依據(jù)。

（3）評價指標

動物試驗中主要對如下方面確認，血栓形成和溶血、血流動力學穩(wěn)定性、感染、組織不良反應、器官功能障礙、血小板減少/增多、血液稀釋、血管損傷等情況，原則上評價指標設置需至少包括：

生化檢測方面：如血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平、紅細胞壓積、血紅蛋白水平、血紅細胞計數(shù)、血漿游離血紅蛋白、C-反應蛋白等；

血流動力學穩(wěn)定性：包括平均動脈壓、中心靜脈壓、氧合器跨膜壓差；

氧合性能：氣體交換效果（O2輸送與CO2排出），動靜脈氧分壓，二氧化碳分壓；

尸檢檢查：包括血管內(nèi)血塊、血栓、氣體栓塞、血管損傷、出血情況等。觀察的血管建議考慮靶血管等；觀察的組織器官一般包括腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部等；還需觀察體外膜肺氧合器具（插管、泵頭、膜式氧合器、管路）是否存在血塊、血栓等；

組織病理學檢查：一般包括肺臟、 心臟、 肝臟、 腎臟和大腦等；

其他安全性指標：包括不良事件、機械故障、泄露、涂層損失等。

（4）接受標準

注冊申請人需充分論述試驗結果的臨床可接受性。生化檢測及血流動力學穩(wěn)定性等指標的接受標準，原則上可綜合考慮試驗動物基線數(shù)據(jù)和正常生理范圍等。

原則上，動物試驗不宜出現(xiàn)氣體栓塞（包括管路無氣泡、肺部無局部缺血等），嚴重血栓栓塞（如大于3mm3的血栓和/或可引起明顯癥狀或危及生命的栓塞），靶血管不宜出現(xiàn)閉塞，腦、肝、腎、脾、心、肺等觀察部位不宜出現(xiàn)血栓栓塞或出血，肉眼觀察下靶血管壁不宜存在損傷跡象。若出現(xiàn)上述情況，注冊申請人需充分論述可能的原因、與器械的相關性，以及結果的臨床可接受性。

3.臨床試驗

（1）試驗目的

通常情況下，ECMO設備或氧合器的差異部分安全有效性需在同品種臨床評價路徑下，基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，在臺架試驗和動物試驗基礎上，考慮提供一定樣本量的臨床試驗證據(jù)。

（2）試驗設計

臨床試驗可考慮單組設計，注冊申請人需預先設定臨床試驗結果的接受標準。

3.受試人群

受試人群需對預期使用人群具有代表性。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續(xù)惡化或死亡風險的成人患者，為患者提供體外循環(huán)，實現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持?？砂凑宅F(xiàn)行ECMO臨床診療規(guī)范確定受試者的入選和排除標準。

4.評價指標

（1）氧合效果評價，如動脈血氧飽和度，二氧化碳清除能力等；

（2）血流動力學評價，如泵前壓力，泵后壓力，膜肺后壓力，平均動脈壓，器械相關參數(shù)（血流量、泵轉速、泵壓差）等。

（3）溶血、凝血情況，血紅蛋白、血漿游離血紅蛋白、總膽紅素、血小板、白細胞、紅細胞壓積，以及泵體、氧合器或循環(huán)管路中血栓或血凝塊情況，抗凝強度（如肝素用量）；

（4）炎癥及肝腎功能情況，如白細胞計數(shù)、C反應蛋白、纖維蛋白原（g/L）、肝功能、腎功能的血液檢查項目等。

（5）治療后患者整體的轉歸情況，如撤機生存率、出院生存率/出院后30天全因死亡率、平均住院時間/中位住院時間、重癥監(jiān)護時間等?？紤]到治療后患者整體轉歸情況影響因素多樣，如受患者所患疾病和基線數(shù)據(jù)的影響，申請人可分析轉歸情況與產(chǎn)品的關系。

（6）安全性指標，包括腦梗死、復發(fā)性心肌梗死、再次血運重建、腎臟替代治療、因心衰再入院（出院三十天內(nèi)的）、需手術治療的肢體缺血、感染等不良事件；設備使用期間的器械缺陷/故障情況（包括設備的損壞，停轉，膜肺滲漏、泵頭損壞、異響）。

（7）其他：如體外循環(huán)支持時間，設備使用期間每位受試者管路和/或氧合器平均更換數(shù)量等。

5.樣本量

若申報產(chǎn)品包含膜式氧合器，建議臨床試驗樣本量為30例（VA-ECMO模式為20例，VV-ECMO模式為10例）。若產(chǎn)品為ECMO設備（預期與已上市膜式氧合器等器具配合使用），建議臨床試驗的樣本量為24例（VA-ECMO模式為16例，VV-ECMO模式為8例）。ECMO設備與膜式氧合器、泵頭等器具的配用性，需在臨床試驗予以覆蓋。

參考文獻

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